Negli ultimi anni, la Sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile è diventata uno dei temi più dibattuti della medicina contemporanea. Dolore cronico, instabilità articolare, disautonomia, fatigue, alterazioni gastrointestinali, ipersensibilità sistemica e overlap con condizioni come Fibromialgia, Sindrome da tachicardia posturale ortostatica e disturbi dell’interazione intestino-cervello stanno progressivamente modificando il modo in cui clinici e ricercatori interpretano questi pazienti.

Parallelamente, però, cresce anche una posizione critica: stiamo riconoscendo una reale entità biologica o rischiamo una medicalizzazione eccessiva di sintomi funzionali estremamente diffusi nella popolazione?

La discussione si è intensificata dopo la pubblicazione del Clinical Practice Update dell’American Gastroenterological Association dedicato ai sintomi gastrointestinali nei pazienti con hEDS e disturbi dello spettro ipermobile, documento che ha cercato di proporre un approccio clinico multidisciplinare ai complessi quadri gastroenterologici osservati in questi pazienti. A questo aggiornamento è seguita una risposta critica pubblicata sul Clinical Gastroenterology and Hepatology, nella quale veniva messa in dubbio la validità biologica stessa della hEDS come condizione clinica distinta in ambito gastroenterologico.

La controversia è tutt’altro che banale, perché tocca uno dei nodi centrali della medicina moderna: cosa accade quando sintomi invalidanti, multisistemici e cronici non dispongono ancora di biomarcatori chiari?

I sintomi gastrointestinali nella hEDS: associazione casuale o reale cluster biologico?

La prevalenza di sintomi gastrointestinali nei pazienti con ipermobilità articolare è estremamente elevata. Numerosi studi riportano frequenze aumentate di:

• reflusso gastroesofageo,
• nausea,
• dolore addominale cronico,
• stipsi,
• diarrea,
• gonfiore,
• dispepsia funzionale,
• sindrome dell’intestino irritabile,
• alterazioni della motilità gastrica e intestinale.

Secondo il Practice Update AGA, fino al 98% dei pazienti con hEDS soddisfa i criteri diagnostici per almeno un Disturbo dell’interazione intestino-cervello. Tuttavia, proprio questo dato rappresenta uno degli argomenti utilizzati dai critici: se la quasi totalità dei pazienti rientra nei DGBI, siamo davvero davanti a una condizione distinta oppure stiamo semplicemente ridefinendo fenotipi già esistenti?

L’assenza di un biomarcatore genetico specifico per la hEDS alimenta ulteriormente il dibattito. A differenza di altre forme di Sindrome di Ehlers-Danlos, infatti, la variante ipermobile continua a basarsi esclusivamente su criteri clinici.

Secondo i detrattori, questo potrebbe favorire:

• overdiagnosi,
• percorsi diagnostici infiniti,
• eccessiva medicalizzazione,
• attribuzione indiscriminata di sintomi aspecifici alla hEDS.

Ma il problema è molto più complesso di così.

Il ruolo del tessuto connettivo: oltre l’ipermobilità articolare

Le ipotesi fisiopatologiche emergenti suggeriscono che le alterazioni del tessuto connettivo potrebbero avere effetti sistemici ben oltre le articolazioni.

La matrice extracellulare rappresenta infatti un elemento fondamentale non solo per il supporto biomeccanico, ma anche per:

• meccanotrasduzione cellulare,
• regolazione immunitaria,
• funzione vascolare,
• integrità della barriera intestinale,
• comunicazione neuroimmune.

Alterazioni della compliance viscerale e della struttura connettivale potrebbero teoricamente contribuire a:

• dismotilità gastrointestinale,
• prolassi,
• alterata percezione viscerale,
• instabilità del pavimento pelvico,
• disfunzione meccanica degli organi addominali.

Sebbene le prove definitive siano ancora limitate, il modello puramente “funzionale” appare sempre meno sufficiente a spiegare la complessità multisistemica osservata in molti pazienti.

Disautonomia e asse intestino-cervello

Uno degli elementi più interessanti riguarda il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

Molti pazienti con hEDS presentano quadri compatibili con:

• intolleranza ortostatica,
• tachicardia posturale,
• instabilità vasomotoria,
• alterata regolazione neurovegetativa.

La presenza di Sindrome da tachicardia posturale ortostatica è particolarmente frequente.

Il sistema nervoso autonomo esercita un ruolo cruciale nella regolazione:

• della motilità intestinale,
• della secrezione gastrica,
• della perfusione splancnica,
• della sensibilità viscerale,
• della comunicazione bidirezionale dell’asse intestino-cervello.

Un’alterata regolazione autonomica potrebbe quindi contribuire a spiegare:

• nausea,
• sazietà precoce,
• gastroparesi,
• dolore addominale,
• alterazioni alvo-correlate,
• ipersensibilità viscerale.

Questa prospettiva colloca la hEDS all’interno di un modello neurogastroenterologico molto più ampio, in cui intestino, sistema nervoso autonomo, immunità e percezione del dolore risultano profondamente interconnessi.

Neuroinfiammazione, dolore cronico e sensibilizzazione centrale

L’overlap con Fibromialgia e sindromi dolorose croniche rappresenta un altro elemento estremamente rilevante.

Negli ultimi anni la letteratura sul dolore nociplastico ha mostrato come molte condizioni croniche siano caratterizzate da:

• sensibilizzazione centrale,
• alterata elaborazione del dolore,
• neuroinfiammazione,
• disregolazione neuroimmune,
• iperattivazione gliale.

Questo potrebbe contribuire a spiegare perché numerosi pazienti con hEDS presentino:

• iperalgesia,
• fatigue,
• brain fog,
• ipersensibilità sensoriale,
• dolore diffuso,
• aumentata percezione viscerale.

In questo contesto, il concetto di “funzionale” assume un significato completamente diverso rispetto al passato: non più assenza di biologia, ma alterazione complessa dei network neuroimmuni e neurovegetativi.

Mastociti, immunità mucosale e microbiota intestinale

Un ulteriore ambito emergente riguarda il possibile overlap con sindromi da attivazione mastocitaria.

Molti pazienti riportano:

• flushing,
• orticaria,
• rinite,
• asma,
• dolore addominale,
• diarrea,
• reattività multisistemica,
• sensibilità alimentari apparentemente sproporzionate.

L’istamina e altri mediatori mastocitari possono influenzare:

• permeabilità intestinale,
• neuroinfiammazione,
• sensibilità viscerale,
• attivazione neuronale,
• asse intestino-cervello.

Parallelamente, il microbiota intestinale potrebbe giocare un ruolo importante nella modulazione:

• dell’infiammazione mucosale,
• della barriera intestinale,
• della produzione di metaboliti neuroattivi,
• della risposta immunitaria,
• dell’attività vagale.

Sebbene le prove siano ancora preliminari, il modello neuroimmune integrato appare sempre più coerente con la natura multisistemica osservata in questi pazienti.

Il rischio più grande: negazione o medicalizzazione?

La vera difficoltà della medicina moderna è trovare equilibrio tra due estremi.

Da un lato, esiste il rischio reale di:

• overdiagnosi,
• percorsi sanitari eccessivi,
• trattamenti inutili,
• medicalizzazione cronica.

Dall’altro, la storia della medicina insegna quanto frequentemente condizioni prive inizialmente di biomarcatori siano state liquidate come:

• somatizzazioni,
• ansia,
• disturbi funzionali privi di base biologica.

È accaduto con:

• fibromialgia,
• encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica,
• dolore nociplastico,
• emicrania,
• disautonomia,
• sindrome da tachicardia posturale ortostatica.

L’assenza di biomarcatori definitivi non equivale necessariamente all’assenza di malattia.

La relazione tra Sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile e sintomi gastrointestinali rappresenta oggi uno dei campi più controversi e affascinanti della neurogastroenterologia moderna.

Le evidenze attuali non consentono ancora conclusioni definitive, ma suggeriscono l’esistenza di una complessa rete di interazioni tra:

• tessuto connettivo,
• sistema nervoso autonomo,
• immunità,
• microbiota intestinale,
• neuroinfiammazione,
• asse intestino-cervello.

Probabilmente il futuro non sarà né completamente “funzionale” né rigidamente strutturale, ma profondamente sistemico.

E forse il vero errore sarebbe continuare a separare rigidamente ciò che, biologicamente, è già profondamente connesso.

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(26)00277-6/fulltext

https://journals.lww.com/ajg/toc/2024/04000

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41483485/

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(25)00318-0/fulltext