Gli adattogeni sono un gruppo di sostanze di origine vegetale utilizzate da millenni nei sistemi medici tradizionali, come l’Ayurveda e la Medicina Tradizionale Cinese, per migliorare la capacità dell’organismo di far fronte allo stress. Il termine fu introdotto dal tossicologo russo Nikolai Lazarev negli anni ’50-’60, definendo queste sostanze come agenti in grado di aumentare la “resistenza non specifica” dell’organismo. Successivamente, Israel Brekhman e Ilya Dardymov ampliarono questa definizione, sottolineando tre caratteristiche fondamentali: non tossicità, azione stimolante aspecifica e capacità di esercitare un effetto normalizzante indipendentemente dalla direzione dello squilibrio fisiologico.
Le piante adattogene analizzate in uno studio pubblicato su Nutrients https://doi.org/10.3390/nu18060931 rappresentano le specie più studiate e consolidate sia nella tradizione che nella fitoterapia moderna, pur presentando una notevole eterogeneità in termini di composizione chimica e attività biologica. Esse provengono da contesti geografici e climatici differenti: alcune, come la Rhodiola rosea, crescono in ambienti freddi e montani, mentre altre, come la Withania somnifera e la Ocimum sanctum, sono tipiche di climi tropicali e subtropicali. Specie come Panax ginseng e Eleutherococcus senticosus richiedono invece condizioni ambientali specifiche e cicli di crescita pluriennali, che influenzano l’accumulo dei composti bioattivi.
Dal punto di vista fitochimico, gli adattogeni presentano una marcata diversità: tra i principali costituenti si includono saponine triterpeniche (come i ginsenosidi e gli eleuterosidi), lignani (schisandrine), fenilpropanoidi (salidroside e rosavine), withanolidi, composti fenolici ed eugenolo, nonché bacosidi. Questa variabilità si traduce in meccanismi d’azione differenti ma parzialmente sovrapposti, giustificando un’analisi integrata basata sulla risposta adattativa dell’organismo.
Negli ultimi decenni, l’interesse scientifico verso gli adattogeni è cresciuto notevolmente, soprattutto in relazione al loro potenziale nel contrastare gli effetti dello stress cronico, riconosciuto come fattore chiave nello sviluppo di numerose patologie croniche, tra cui disturbi metabolici, cardiovascolari e neuropsichiatrici. A differenza degli stimolanti convenzionali, gli adattogeni non inducono tolleranza, dipendenza o esaurimento energetico, e risultano particolarmente efficaci in condizioni di affaticamento e stress prolungato.
Dal punto di vista meccanicistico, gli adattogeni si distinguono dai farmaci tradizionali per la loro azione pleiotropica e multi-target. Essi modulano simultaneamente diverse vie di segnalazione biologica, tra cui la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), l’induzione delle proteine da shock termico (Hsp), la modulazione delle chinasi attivate dallo stress (SAPK/JNK), l’interazione con fattori di trascrizione come FOXO e NF-κB, oltre a esercitare effetti antiossidanti e mitoprotettivi.
Le moderne tecniche di ricerca, come la farmacologia di rete, il docking molecolare e l’analisi dell’espressione genica, hanno evidenziato la complessità delle interazioni tra i composti bioattivi degli adattogeni e i molteplici bersagli molecolari coinvolti nella risposta allo stress.
L’obiettivo dello studio è quindi quello di fornire non solo una sintesi aggiornata dei meccanismi d’azione degli adattogeni, ma soprattutto un’analisi critica delle loro vie di segnalazione, evidenziando sia i meccanismi comuni sia quelli specifici delle diverse specie. In particolare, il lavoro si distingue per l’approccio integrativo, che considera gli adattogeni all’interno dell’asse neuroendocrino-immunitario, includendo possibili fenomeni di sinergia e antagonismo tra i diversi composti attivi.
Questo approccio sistemico consente una comprensione più approfondita del ruolo degli adattogeni nella modulazione della risposta allo stress e apre nuove prospettive per la ricerca futura nell’ambito della medicina integrativa e della farmacologia dei sistemi.
La revisione è stata condotta attraverso una ricerca sistematica della letteratura scientifica nei principali database biomedici (PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar), includendo studi pubblicati tra il 2010 e il 2025. La strategia di ricerca ha previsto l’utilizzo di parole chiave relative agli adattogeni e ai loro meccanismi d’azione (es. asse HPA, Hsp70, neuroprotezione, specifici fitocomposti), combinate con i nomi delle principali piante adattogene, tra cui Rhodiola rosea, Schisandra chinensis, Withania somnifera, Eleutherococcus senticosus, Panax ginseng, Ocimum tenuiflorum e Bacopa monnieri.
Sono stati inclusi diversi livelli di evidenza, comprendenti:
- studi preclinici (in vitro e in vivo)
- studi clinici randomizzati controllati con placebo (RCT)
- meta-analisi
- studi di farmacologia di rete
- analisi di docking molecolare
- studi di espressione genica
L’analisi si è focalizzata sui meccanismi molecolari e cellulari pleiotropici degli adattogeni, con particolare attenzione alle interazioni tra composti bioattivi e vie di segnalazione chiave (come PI3K/Akt e Nrf2/NF-κB), nonché alle proteine bersaglio coinvolte nella risposta allo stress.
Per esplorare queste interazioni sono stati utilizzati approcci bioinformatici tipici della farmacologia di rete, tra cui:
- analisi delle interazioni proteina-proteina (PPI)
- docking molecolare
- integrazione di dati trascrittomici
L’approccio adottato è stato di tipo integrativo e sintetico, volto a modellare gli effetti multi-bersaglio e le potenziali sinergie tra i diversi composti adattogeni. Non sono stati condotti esperimenti originali: tutte le conclusioni derivano dall’analisi critica della letteratura esistente.
Rhodiola rosea
La Rhodiola rosea emerge come adattogeno con forte attività neuroprotettiva, antiossidante e mitoprotettiva. Il suo composto principale, il salidroside, attiva la via PI3K/Akt/GSK-3β, favorisce la sopravvivenza neuronale e protegge i neuroni dal danno ossidativo attraverso l’attivazione di Nrf2 e degli enzimi antiossidanti. Promuove inoltre la rigenerazione nervosa aumentando l’espressione di neurotrofine come BDNF, GDNF e CNTF. Un altro composto, il tirosolo, induce SIRT1, sostenendo autofagia, biogenesi mitocondriale e difese antiossidanti. Le rosavine agiscono in sinergia con il salidroside modulando l’asse HPA, riducendo la produzione eccessiva di cortisolo e contribuendo al ripristino dell’omeostasi neuroendocrina. A livello clinico, la Rhodiola riduce affaticamento e burnout, migliora attenzione, memoria di lavoro e velocità di reazione, e mostra anche effetti immunomodulanti.
Schisandra chinensis
La Schisandra chinensis si caratterizza soprattutto per la sua azione ormetica, mitoprotettiva e neuroprotettiva. Il principale composto bioattivo, la schisandrina B, induce l’espressione di Hsp70, aumentando la resistenza cellulare allo stress ossidativo. Migliora il glutatione mitocondriale, l’attività degli enzimi antiossidanti e la produzione di ATP, proteggendo così i complessi della catena respiratoria. Nei modelli neurodegenerativi, inibisce l’accumulo di β-amiloide, favorisce l’autofagia e modula vie come RAGE/NF-κB/MAPK e PI3K/Akt/mTOR. Mostra inoltre effetti protettivi sull’intestino, sul rene, sul cuore e sul muscolo scheletrico. Anche sul piano clinico gli estratti di Schisandra migliorano cognizione e fatica.
Withania somnifera
La Withania somnifera (ashwagandha) si distingue per la sua attività antinfiammatoria, neuroprotettiva, ansiolitica e regolatrice dell’asse HPA. I suoi principali composti, i withanolidi, in particolare la withaferina A, modulano la via PI3K/Akt, aumentano Bcl-2, inibiscono l’apoptosi e riducono l’infiammazione tramite inibizione di NF-κB e attivazione di Nrf2. L’ashwagandha riduce neuroinfiammazione e attivazione microgliale, influenza anche le vie MAPK, cAMP/PKA/CREB e l’attività della PDE4D, spiegando i suoi effetti antidepressivi e ansiolitici. Inoltre agisce su meccanismi di regolazione trascrizionale, sull’autofagia, sulla riparazione del DNA e sulla longevità cellulare. Gli studi clinici riportano riduzioni di stress, ansia e cortisolo, miglioramento del sonno, delle performance fisiche e di alcuni parametri metabolici.
Eleutherococcus senticosus
L’Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano) si presenta come adattogeno orientato soprattutto a fatica, prestazione fisica, immunità e regolazione neuroendocrina rapida. I principali composti sono eleuteroside E ed eleuteroside B. La somiglianza strutturale dell’eleuteroside E con le catecolamine aiuta a spiegare la sua azione nelle risposte acute allo stress, tramite vie GPCR, cAMP e PLC. Aumenta prestazione fisica, VO₂ max e biogenesi mitocondriale, con coinvolgimento di AMPK. In condizioni di stress regola in senso bidirezionale asse HPA e sistema nervoso autonomo, riducendo l’iperattivazione simpatica e aumentando il tono parasimpatico. Ha anche effetti antinfiammatori, antiossidanti, neuroprotettivi e immunomodulanti, con aumento dell’attività di NK, linfociti T e interferone-γ. Clinicamente è utile soprattutto nell’astenia e nella riduzione della fatica.
Panax ginseng
Il Panax ginseng si distingue per la sua capacità di modulare la sensibilità del recettore dei glucocorticoidi e quindi la funzione dell’asse HPA. I ginsenosidi sono i principali composti attivi. Alcuni, come Rc e Rg3, inibiscono FKBP51, aumentando la sensibilità del recettore dei glucocorticoidi e favorendo la normalizzazione dell’ipercortisolemia. Il Rg1 agisce direttamente come ligando funzionale del recettore dei glucocorticoidi. Oltre a ciò, il ginseng riduce neuroinfiammazione, migliora il sistema monoaminergico, modula il sistema GABAergico, promuove la biogenesi mitocondriale attraverso PGC-1α e regola vie come SIRT1/PGC-1α e AMPK/SIRT1/PGC-1α. Mostra effetti antidepressivi, neurotrofici e adattogeni, con aumento di BDNF e miglioramento della plasticità sinaptica. Clinicamente riduce stress percepito e migliora cognizione ed elaborazione emotiva.
Ocimum tenuiflorum
L’Ocimum tenuiflorum (tulsi o basilico sacro) agisce soprattutto come modulatore dell’asse HPA attraverso l’antagonismo del recettore CRF1, con conseguente riduzione della secrezione di cortisolo. Questo lo rende particolarmente rilevante nella regolazione dello stress cronico. L’estratto esercita sia un’azione centrale, inibendo la cascata CRH-ACTH-cortisolo, sia un’azione periferica, riducendo direttamente la steroidogenesi surrenalica. Tra i suoi composti principali, l’eugenolo ha effetti antiossidanti e antinfiammatori, mentre l’acido ursolico svolge un’azione neuroprotettiva e antiapoptotica, aumentando anche BDNF. Clinicamente il tulsi riduce ansia, stress psicologico e cortisolo, migliora sonno, attenzione e concentrazione, e mostra anche effetti immunomodulanti e metabolici.
Bacopa monnieri
La Bacopa monnieri è l’adattogeno con il profilo più chiaramente nootropico e colinergico. I suoi principali composti, i bacosidi, migliorano la neurotrasmissione colinergica aumentando l’attività della colina acetiltransferasi (ChAT) e inibendo l’acetilcolinesterasi (AChE). A questo si associano effetti antiossidanti, neuroprotettivi e neuroplastici mediati da Nrf2, ERK1/2, CREB, aumento di BDNF e modulazione di vari neurotrasmettitori, tra cui serotonina, dopamina, noradrenalina, acetilcolina e GABA. Bacopa riduce accumulo di β-amiloide, fosforilazione della tau, migliora il flusso sanguigno cerebrale e la plasticità sinaptica. Clinicamente migliora memoria, velocità di elaborazione e funzioni esecutive; nei bambini con ADHD riduce disattenzione, impulsività e ansia, mentre negli anziani con lieve deterioramento cognitivo migliora alcuni parametri cognitivi. Ha anche effetti ansiolitici, antidepressivi e anticonvulsivanti.
Le evidenze raccolte indicano che gli adattogeni vegetali agiscono come modulatori pleiotropici, multi-target e multiassiali della risposta allo stress, distinguendosi nettamente dai farmaci convenzionali che in genere agiscono su un singolo bersaglio molecolare. Il nucleo della loro attività consiste nella normalizzazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e nell’integrazione delle risposte neuroendocrine, immunitarie e metaboliche, contribuendo così al ripristino dell’omeostasi in condizioni di stress acuto e cronico.
A livello molecolare, gli adattogeni convergono soprattutto sulla modulazione di alcune vie chiave, in particolare PI3K/Akt, AMPK/SIRT1/PGC-1α e Nrf2/NF-κB. Attraverso questi pathway migliorano la funzione mitocondriale, l’efficienza del metabolismo energetico, riducono lo stress ossidativo e attenuano la neuroinfiammazione. Questi effetti biologici spiegano, almeno in parte, le azioni neuroprotettive, ansiolitiche, antidepressivi e antifatica osservate sia nei modelli sperimentali sia negli studi clinici.
Un altro meccanismo importante è rappresentato dall’induzione delle proteine da shock termico, in particolare Hsp70, e dal fenomeno dell’ormesi cellulare, che aumenta la resilienza delle cellule allo stress. Questo è stato documentato soprattutto per Schisandra chinensis e Rhodiola rosea, nelle quali l’induzione di Hsp70 e l’attivazione delle difese antiossidanti dipendenti da Nrf2 supportano la protezione mitocondriale, la proteostasi e la stabilità funzionale dei tessuti. Accanto a questi meccanismi condivisi, però, ogni adattogeno mantiene anche bersagli molecolari specifici: ad esempio i withanolidi dell’ashwagandha modulano PDE4D, i ginsenosidi del ginseng agiscono su FKBP51 e sul recettore dei glucocorticoidi, mentre i bacosidi della Bacopa monnieri influenzano soprattutto la neurotrasmissione colinergica.
Gli studi di farmacologia di rete rafforzano l’idea che l’efficacia degli adattogeni non dipenda da un singolo composto isolato, ma dall’azione sinergica di molteplici costituenti bioattivi che modulano reti complesse di geni e proteine. Questo suggerisce che il valore terapeutico degli adattogeni sia strettamente legato all’integrità fitochimica degli estratti, e che una lettura troppo riduzionista basata solo su uno o pochi marcatori chimici possa sottostimarne il reale potenziale biologico.
Tuttavia, la review sottolinea anche importanti limiti delle evidenze disponibili. Esiste un’elevata eterogeneità nella composizione degli estratti, nei metodi di standardizzazione, nei dosaggi utilizzati e nei modelli sperimentali adottati. Gli studi preclinici, inoltre, si basano spesso su modelli di stress acuto, che non rappresentano sempre in modo fedele lo stress cronico umano. Sul piano clinico, molti trial randomizzati presentano campioni piccoli, durata breve e scarsa integrazione tra esiti clinici e biomarcatori molecolari, rendendo difficile confermare direttamente nell’uomo i meccanismi ipotizzati nei modelli sperimentali.
In conclusione, la review considera gli adattogeni vegetali come strumenti razionali e promettenti per modulare la risposta allo stress a livello molecolare, cellulare e sistemico. Le differenze nei loro bersagli biologici suggeriscono la possibilità di una selezione mirata in base al quadro fisiopatologico dominante, ad esempio in presenza di ipercortisolemia, neuroinfiammazione o disfunzione mitocondriale. Tuttavia, gli adattogeni non dovrebbero essere visti come sostituti dei farmaci convenzionali, bensì come regolatori complessi della risposta allo stress nell’ambito della medicina integrativa. La loro piena applicazione clinica richiede ancora studi meglio progettati, con maggiore standardizzazione e con integrazione tra dati clinici, molecolari e biomarcatori di risposta terapeutica.