Polifenoli, microbiota intestinale e malattie neurodegenerative

La microecologia intestinale è disfunzionale nei pazienti con malattie neurodegenerative (NND) come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD); ad esempio, la ricchezza e la diversità del microbiota intestinale sono ridotte e l'abbondanza relativa di batteri benefici è ridotta, con conseguente potenziale riduzione della sintesi di SCFA (acido acetico, acido propionico, acido butirrico) e un aumento dell'abbondanza di infiammazione-taxa correlati. I cambiamenti nella composizione di questi batteri e dei loro metaboliti hanno un impatto molto importante sulla patologia delle malattie neurodegenerative, come l'anti-neuroinfiammazione e lo stress antiossidativo. I composti polifenolici e i loro metaboliti possono rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative migliorando il disordine del microbiota intestinale.

Isoorientina

L'isoorientina è un flavonoide naturale ampiamente presente nella Passiflora edulis, nella seta di mais, nel bambù e nelle foglie di genziana che ha forti proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Gli studi hanno dimostrato che l'isoorientina riduce l'Aβ oligomerico nell'ippocampo e nella corteccia e allevia la disfunzione sinaptica e i deficit di memoria spaziale nei topi APP/PS1; pertanto, ha una potenziale efficacia terapeutica nell'AD. Ulteriori prove hanno dimostrato che l'isoorientina tratta le malattie neurodegenerative modulando il microbiota intestinale. Zhang et al. ha dimostrato che l'isoorientina ha ridotto la deposizione di placca Aβ nella corteccia e nell'ippocampo dei topi AD e ha ridotto significativamente TNF-α, IL-6, iNOS e COX-2 e aumentato IL-4 e IL-10 nei topi AD. Allo stesso tempo, il trattamento con isoorientina ha promosso la distribuzione della classe Mollicutes , della famiglia Prevotellaceae e del genere Prevotellaceae UCG 001 nel microbiota fecale e del phylum Proteobacteria nel microbiota cecale dei topi AD. I risultati hanno mostrato che l'isoorientina funge da agente nutraceutico e da farmaco candidato principale per le malattie neurodegenerative.

Quercetina/quercetina-3-O-glucuronide

Le prove dimostrano che la quercetina esercita effetti neuroprotettivi sui disturbi neurodegenerativi grazie alle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Sebbene la quercetina abbia mostrato una biodisponibilità orale relativamente bassa, può avere una funzione neuroprotettiva attraverso la sua interazione con il microbiota intestinale. Xi et al. riferito che la quercetina ha ridotto il danno assonale in un modello di ratto con neuropatia periferica diabetica (DPN); in precedenza, hanno usato la streptozocina per indurre un modello AD, invertito il livello di produzione di ROS e aumentato la diversità del microbiota intestinale tra i gruppi. La quercetina può funzionare diminuendo l'abbondanza di potenziali batteri "patogeni", che erano positivamente correlati con i fenotipi DPN e i livelli di produzione di ROS, mentre arricchivano i potenziali taxa batterici "probiotici", che erano correlati negativamente con i fenotipi DPN e i livelli di produzione di ROS, per regolare il microbiota intestinale e svolgono un ruolo neuroprotettivo nei ratti DPN. Pertanto, la terapia con quercetina svolge un ruolo nel meccanismo neuroprotettivo dell'AD invertendo i disturbi intestinali indotti da DPN attraverso l'arricchimento degli attinobatteri a livello di phylum e di classe.
La quercetina-3-O-glucuronide (Q3G) è il principale metabolita della quercetina in vivo.
Gli studi hanno dimostrato che la quercetina-3-O-glucuronide svolge un ruolo neuroprotettivo nell'AD riducendo l'accumulo di Aβ e la fosforilazione di tau e attenua la disfunzione cognitiva nei topi simili all'AD indotti da Aβ42. Inoltre, l'integrazione di quercetina-3-O-glucuronide potrebbe ripristinare la disbiosi del microbiota intestinale. L'abbondanza di Alistipes e Rikenella è stata notevolmente aumentata e Barnesiella e Lactobacilluserano significativamente ridotti nel gruppo Aβ, il che era correlato con i livelli di fattori infiammatori nel cervello. Tuttavia, il trattamento con quercetina-3-O-glucuronide ha ripristinato l'abbondanza di questo microbiota intestinale a livelli normali, il che era correlato alla prevenzione della neuroinfiammazione. Inoltre, la quercetina-3-O-glucuronide ripristina la riduzione indotta da Aβ42 degli SCFA, che è correlata ai cambiamenti nel microbiota intestinale.

Fisetina

La fisetina è un flavonoide bioattivo abbondante in varie verdure e frutta. La fisetina ha dimostrato di essere un potenziale farmaco per il trattamento di NND, come AD, PD e sclerosi laterale amiotrofica (SLA), grazie ai suoi effetti antiossidanti, antinfiammatori e neuroprotettivi ed è stata convalidata in una serie di modelli preclinici. Negli ultimi anni, è stato riportato che la fisetina previene i disturbi neurodegenerativi regolando la diversità e la distribuzione del microbiota intestinale. Ad esempio, la fisetina ha modificato il numero, la diversità e la distribuzione del microbiota intestinale in un modello murino di PD indotto da 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP). Chen et al. riferito che il trattamento con fisetina ha migliorato i disturbi comportamentali indotti da MPTP nei topi e ha attenuato la neurodegenerazione dopaminergica nella substantia nigra (SN) e nello striato dei topi PD. Inoltre, il trattamento con fisetina ha modificato la distribuzione e la diversità del microbiota intestinale in un modello di topo PD. Il trattamento con fisetina ha aumentato significativamente l'abbondanza di Lachnospiraceae e ridotto significativamente l'abbondanza di Escherichia, Shigella e Bacillus. Precedenti studi hanno dimostrato che la maggiore abbondanza di Lachnospiraceae può produrre livelli di SCFA migliorati ed esercitare effetti neuroprotettivi. Pertanto, gli studi hanno indicato che la fisetina raggiunge lo scopo di trattare il PD aumentando l'abbondanza di Lachnospiracea, che potrebbe essere correlato all'aumento del livello di SCFA.

Antociani

Gli antociani sono una classe di flavonoidi presenti nelle bacche rosse e viola che presentano proprietà anti-neuroinfiammatorie e anti-stress antiossidativo nei disturbi del sistema nervoso centrale (SNC). Prove recenti indicano che la prevenzione delle malattie neurodegenerative attribuite agli antociani può essere associata alla modulazione del microbiota intestinale. Marchesi et al. hanno dimostrato che l'estratto ricco di antociani (BE) di mora potrebbe attenuare le complicanze neurologiche dell'obesità, che era associata alla modulazione della composizione del microbiota intestinale. Il trattamento con antociani ha ridotto l'espressione di TCK-1 nell'ippocampo di ratti indotti da una dieta ricca di grassi e ha inibito il passaggio di LPS nella circolazione, mentre ha aumentato Pseudoflavonifractor e Sporobacter. Inoltre, l'antocianina ha aumentato i livelli di triptofano e acido chinurenico nelle urine dei ratti indotti da una dieta ricca di grassi.
Questo risultato indica che gli antociani contrastano la neuroinfiammazione indotta dalla dieta alterando la composizione del microbiota intestinale per stimolare la via della chinurenina del metabolismo del triptofano. Un altro studio ha mostrato che gli antociani attenuavano lo stress ossidativo indotto da una dieta ricca di grassi nei topi aumentando l'attività SOD e GSH-Px e aumentavano i livelli di 5-idrossitriptamina (5-HT) e dopamina nell'ippocampo dei topi, aumentando anche la diversità di batteri specifici e dei loro metaboliti. Uno studio ha dimostrato che il trattamento con antociani ha migliorato l'abbondanza di Bifidobacterium, Lactobacillus, Roseburia, Faecalibaculum ridotto l'abbondanza di Staphylococcus. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che Roseburia, Faecalibaculum e Parabacteroides sono correlati alla produzione di SCFA, Staphylococcus è correlato all'infiammazione intestinale e Ruminiclostridium è correlato alla funzione dell'asse intestino-cervello. Pertanto, gli interventi dietetici ricchi di antocianidine sono una promettente difesa contro il danno ossidativo, la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione negli esseri umani.

Curcumina

La curcumina è il composto polifenolico più studiato per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Precedenti studi hanno dimostrato che l'applicazione della curcumina nella terapia di AD e PD può dare effetto antiaggregante sulle proteine ​​patologiche. Prove crescenti suggeriscono che il trattamento con curcumina può aumentare la diversità del microbiota intestinale e modulare l'abbondanza di diverse specie batteriche chiave associate allo sviluppo di NND. Ad esempio, il trattamento con curcumina ha ridotto significativamente l'abbondanza relativa di Bacteroidaceae, Prevotellaceae e Lactobacillaceae e ha aumentato l'abbondanza relativa di Rikenellaceaea livello familiare. Inoltre, la somministrazione di curcumina ha ridotto le abbondanze relative di Prevotella, Bacteroides ed Escherichia/Shigella e ha aumentato l'abbondanza relativa di Parabacteroides a livello di genere. Inoltre, la curcumina viene biotrasformata in una varietà di metaboliti dal microbiota intestinale, che può contribuire all'effetto terapeutico dell'AD. Ad esempio, la curcumina viene biotrasformata dal microbiota intestinale dei topi AD attraverso riduzione, demetossilazione, demetilazione e idrossilazione per produrre otto tipi di metaboliti, demetilcurcumina, curcumina demetossilata, curcumina idrossilata, diidrocurcumina, esaidrocurcumina, esaidrocurcumina demetilata, esaidrocurcumina bisdemetilata ed esaidrocurcumina deidrossilata, che hanno funzioni neuroprotettive. Precedenti studi hanno dimostrato che la demetilcurcumina e la bisdemetossicurcumina prodotte dal microbiota intestinale umano possono aumentare l'attività dell'enzima di degradazione dell'Aβ, mentre la curcumina originaria non può. Amed et al. hanno riferito che la bisdemetossicurcumina e la demetossicurcumina hanno mostrato un'attività di potenziamento della memoria più forte rispetto alla curcumina originaria nei modelli di ratto AD indotti da Aβ. Inoltre, uno studio ha dimostrato che la di-O-demetilcurcumina esercita un ruolo neuroprotettivo prevenendo l'apoptosi mediata dal reticolo mitocondriale ed endoplasmatico indotta da Aβ (25-35) nelle cellule di neuroblastoma.
Inoltre, è stato riportato che la curcumina migliora i deficit motori e l'attivazione delle cellule gliali nei pazienti con PD inibendo l'aggregazione dell'α-sinucleina (α-syn). Tuttavia, queste funzioni erano anche strettamente correlate alla regolazione del disturbo del microbiota intestinale da parte della curcumina. Il trattamento con curcumina ha aumentato il livello di levodopa (dopa) nel cervello del modello murino PD indotto da MPTP, così come ha elevato i livelli di Muribaculaceae, Lactobacillaceae, Lachnospiraceae ed Eggerthellaceae , ma ha ridotto i livelli di Aerococcaceae e Staphylococcaceae. Cui et al. ha anche riferito che la curcumina ha aumentato significativamente i livelli di tirosina, metionina, sarcosina e creatina nel siero dei topi PD. In particolare, la tirosina svolge un importante ruolo neuroprotettivo nella patologia del morbo di Parkinson. I cambiamenti in questi metaboliti erano strettamente correlati ai cambiamenti nell'abbondanza del microbiota intestinale modulati dalla curcumina.

Resveratrolo

La prova diretta dell'effetto del resveratrolo sulla NND influenzando il microbiota intestinale non è stata ampiamente riportata. Tuttavia, prove precedenti mostrano che il resveratrolo ha un ruolo neuroprotettivo significativo in vivo e in vitro a causa degli effetti dello stress antiossidativo e anti-infiammatorio. Il resveratrolo promuove l'elaborazione non amiloidogenica della proteina precursore dell'amiloide (APP) per ridurre il livello di Aβ nel cervello degli animali AD e riduce l'attivazione della microglia e degli astrociti inibendo l'attivazione della chinasi amino-terminale c-Jun (JNK) e glicogeno sintasi chinasi 3β (GSK-3β), alleviando così la disfunzione cognitiva nei modelli animali di AD. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il resveratrolo svolge un ruolo neuroprotettivo nei ratti PD attivando percorsi antiossidanti e inibendo il danno neuronale dopaminergico. Vi sono prove crescenti che il resveratrolo ha funzioni benefiche nelle malattie del sistema nervoso centrale attraverso l'asse intestino-cervello. Il resveratrolo influenza il livello del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e della 5-idrossitriptamina (5-HT) nell'intestino regolando la composizione del microbiota intestinale come Lactobacillus e Bifidobacterium per prevenire l'infiammazione del sistema nervoso centrale. Li et al. riferiscono che le nanoparticelle di selenio funzionali al resveratrolo ( Res@SeNPs) possono migliorare significativamente la disfunzione cognitiva dell'AD attraverso il ripristino del disturbo del microbiota intestinale. Gli studi hanno dimostrato che il selenio in sinergia con il resveratrolo può aumentare la capacità di inibire l'aggregazione di Aβ e la formazione di ROS meglio del solo resveratrolo. Inoltre, Res@SeNPs aumenta ovviamente l'abbondanza di Faecalibaculum e Desulfovibrio e riduce l'abbondanza di Alistipes, Helicobacter e Rikenella, che sono associati a stress ossidativo e infiammazione.

I polifenoli influenzano i metaboliti del microbiota intestinale nelle malattie neurodegenerative

Vari metaboliti possono essere prodotti dal microbiota intestinale e quindi influenzare la funzione del sistema nervoso centrale. I neuromodulatori includono neurotrasmettitori, ormoni, precursori di neurotrasmettitori e ormoni, SCFA, etc. Alcuni metaboliti superano la barriera intestinale ed entrano nella circolazione, attraversano la barriera emato-encefalica e infine modulano la funzione del sistema nervoso; questi metaboliti includono SCFA, triptofano, tirosina, acido gamma-aminobutirrico (GABA) e fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).Il microbiota intestinale può regolare la sintesi di diversi neurotrasmettitori e può produrre direttamente neurotrasmettitori. Ad esempio, le specie Candida, Streptococcus, Escherichia ed Enterococcus possono produrre 5-HT; le specie Bacillus e Serratia possono produrre dopamina; Le specie Escherichia, Bacillus e Saccharomyces possono produrre noradrenalina; Le specie Lactobacillus possono produrre acetilcolina; e Lactobacillus e Bifidobacterium possono secernere GABA. Il microbiota intestinale può indirettamente indurre la produzione di neurotrasmettitori. Gli studi hanno dimostrato che la maggior parte della 5-HT nel corpo umano è prodotta dalle cellule enterocromaffini nell'intestino. Studi recenti hanno dimostrato che gli SCFA prodotti dal microbiota intestinale sono necessari per indurre la produzione di 5-HT da parte delle cellule enterocromaffini. Sebbene questi neurotrasmettitori intestinali non possano attraversare la barriera emato-encefalica, possono agire sul nervo vago o influenzare i segnali periferici, influenzando infine le funzioni cerebrali. Inoltre, i metaboliti prodotti dal microbiota intestinale possono essere utilizzati come precursori per sintetizzare i trasmettitori del sistema nervoso centrale. Ad esempio, il triptofano prodotto dal microbiota intestinale può penetrare la barriera intestinale e la barriera emato-encefalica prima di raggiungere il sistema nervoso centrale per sintetizzare i neurotrasmettitori. Inoltre, è stato dimostrato che il microbiota intestinale e batteri specifici regolano diverse vie di segnalazione nei sistemi centrale e periferico regolando i neurotrasmettitori e i loro recettori. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato che i livelli di 5-HT, norepinefrina, la dopamina e i relativi recettori nel cervello erano significativamente diversi nei topi privi di germi (GF) rispetto ai topi normali. Il gavage di topi normali con Lactobacillus rhamnosus JB-1 ha indotto cambiamenti a livello dei recettori GABA in specifiche regioni cerebrali dei topi.Pertanto, l'assunzione di polifenoli svolge un ruolo importante nelle malattie neurodegenerative alterando il microbiota intestinale e i loro metaboliti.

SCFA

Gli SCFA, tra cui acetato, propionato e butirrato, sono una classe di prodotti finali della fermentazione batterica di alimenti come carboidrati, proteine ​​e grassi. Gli SCFA hanno un ruolo fondamentale nella funzione fisiologica del cervello ospite. Gli studi hanno dimostrato che gli SCFA regolano la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB). La BBB era più permeabile nei topi GF che nei topi SPF a causa della ridotta espressione delle proteine ​​della giunzione stretta endoteliale (TJ) nella BBB. Colonizzazione di Clostridium tyrobutyricum o Bacteroides thetaiotaomicronnei topi può ripristinare l'integrità della BBB promuovendo l'espressione delle proteine ​​TJ. Ulteriori studi hanno dimostrato che il butirrato prodotto dal microbiota intestinale favorisce il ripristino dell'integrità del BBB. Inoltre, l'abbondanza del genere Prevotellaceae, che produce SCFA, è significativamente ridotta nel PD. I pazienti con PD mostrano livelli ridotti di acido acetico, butirrico e propionico nei campioni fecali rispetto ai controlli di pari età. Nei pazienti con AD, la diminuzione del butirrato insieme all'aumento dell'acetato e del valerato è risultata essere strettamente correlata al rilascio di fattori infiammatori, che possono danneggiare ulteriormente l'integrità della barriera tissutale-sanguigna e, infine, consentire ai fattori infiammatori di entrare nel sistema nervoso centrale e facilitare il processo patologico.
Tuttavia, l'intervento con i polifenoli aumenta la produzione di SCFA promuovendo l'abbondanza di batteri specifici. Pertanto, l'integrazione con polifenoli può resistere alla progressione di NND aumentando il livello di SCFA.

Triptofano

Il triptofano è un amminoacido essenziale nei mammiferi ed è coinvolto in vari processi fisiologici, come la funzione neuronale, l'immunità e l'omeostasi intestinale. Le tre principali vie metaboliche del triptofano in vivo sono la via metabolica della chinurenina, la via metabolica della 5-HT e la via metabolica del derivato dell'indolo, tra le quali la via metabolica della chinurenina è la via metabolica più importante. Circa il 90% del triptofano viene metabolizzato in chinurenina e il resto viene ossidato e decarbossilato per formare 5-HT e metabolizzato dai microrganismi per formare derivati ​​dell'indolo. Tuttavia, la chinurenina e i suoi prodotti metabolici mostrano diversi effetti biologici, come la neuroattività e la neurotossicità. Tra questi, il metabolita acido chinolinico (QUIN) è un agonista competitivo del recettore dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA) nel sistema nervoso centrale. L'eccessiva attivazione di NMDA da parte dell'acido chinolinico può produrre specie reattive dell'ossigeno e danneggiare e influenzare la funzione dei neuroni. L'acido chinurenico (KA) ha un effetto neuroprotettivo contro la neurotossicità causata dalla sovraeccitazione dell'acido chinolinico a livello del recettore NMDA. Inoltre, l'acido chinurenico (KA) può anche antagonizzare in modo non competitivo il recettore α7-nicotinico dell'acetilcolina (α7-nAChR) e ridurre i livelli di glutammato extracellulare (Glu) e dopamina. Diversi studi hanno dimostrato che un elevato metabolismo del triptofano attraverso la via della chinurenina è associato ai processi fisiopatologici della NND. L'esame post mortem ha rivelato che triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), acido chinolinico, placca amiloide-beta e deposizione di grovigli neurofibrillari di tau erano co-presenti nell'ippocampo dei pazienti con AD. Il livello di 3-idrossi-chinurenina era significativamente aumentato nella corteccia frontale, nel putamen e nelle aree compatte della substantia nigra, mentre il livello di acido chinurenico (KA) era diminuito nei pazienti con malattia di Parkinsom. Tuttavia, l'intervento di antociani può modulare la composizione del microbiota intestinale, promuovere il metabolismo del triptofano e aumentare la produzione del metabolita neuroprotettivo acido chinurenico, che contribuisce all'anti-neuroinfiammazione.

Tirosina

La tirosina è un amminoacido non essenziale che può essere prodotto dalla fenilalanina o ottenuto direttamente dalla dieta naturale. Gli studi hanno dimostrato che la tirosina e la fenilalanina sono precursori di neurotrasmettitori di catecolamine come la dopamina, la norepinefrina e l'epinefrina. Pertanto, la tirosina svolge un ruolo importante nella sintesi e nell'utilizzo dei neurotrasmettitori che la assumono come precursore. La tirosina influisce sulla rapida attivazione dei neuroni catecolaminergici e si è dimostrata utile nel trattamento del morbo di Parkinson e della depressione. È stato dimostrato che un aumento delle concentrazioni di tirosina nel cervello potrebbe stimolare e aumentare rapidamente la sintesi e il rilascio di dopa e dopamina. Ad esempio, Cui et al. ha riferito che l'integrazione con curcumina ha aumentato i livelli di tirosina e dopamina nel cervello. Ulteriori studi hanno dimostrato che la curcumina ha attivato il metabolismo della tirosina-dopa e alla fine ha promosso l'aumento della dopamina, svolgendo così un ruolo protettivo nel PD. Inoltre, l'integrazione con curcumina può aumentare i livelli di tirosina, che sono strettamente correlati all'abbondanza dei generi Lactobacillaceae, Aerococcaceae e Staphylococcaceae. https://doi.org/10.3390/nu14245373