Prodotti finali della glicazione e disturbi neurocognitivi e mentali

I prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs) sono proteine ​​o lipidi glicati di origine endogena oppure esogena (consumati con la dieta). Gli alimenti ultraprocessati e alcune tecniche culinarie, come i metodi di cottura a secco, rappresentano le principali fonti e fattori determinanti degli AGEs dietetici. L'accumulo tissutale di AGEs è stato associato all'invecchiamento cellulare e implicato in varie malattie legate all'età, tra cui il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Gli studi indicano che gli AGEs circolanti elevati sono associati in sezione trasversale a una funzione cognitiva più scarsa e aumentano longitudinalmente il rischio di sviluppare demenza. Inoltre, studi preliminari mostrano che un maggiore accumulo di AGEs cutaneo può essere associato a disturbi mentali, in particolare depressione e schizofrenia. I potenziali meccanismi alla base degli effetti degli AGEs includono un elevato stress ossidativo e neuroinfiammazione, che sono entrambi meccanismi patogenetici chiave alla base della neurodegenerazione e dei disturbi mentali. La diminuzione dell'assunzione di AGEs con la dieta può migliorare gli esiti dei disturbi neurologici e mentali. Tuttavia, sono necessari studi prospettici e approcci analitici più sofisticati per verificare la direzionalità e la misura in cui gli AGEs rappresentano un mediatore che collega modelli dietetici malsani con disturbi cognitivi e mentali, che sono entrambi i meccanismi patogenetici chiave alla base della neurodegenerazione e dei disturbi mentali.

La dieta sta emergendo come un fattore bidirezionale chiave nel plasmare le traiettorie di salute mentale e cognitiva. In particolare, il modello dietetico in stile occidentale, che è tipicamente ad alto consumo di cibi ultra-elaborati che contengono zucchero, sale, grassi saturi e trans, cereali raffinati ed energia, è stato associato a deterioramento cognitivo e depressione. I prodotti finali della glicazione avanzata dietetica (AGEs) sono stati pubblicizzati come potenziali mediatori sul percorso causale dalla dieta occidentale alla salute del cervello. Gli AGEs dietetici sono abbondanti negli alimenti altamente trasformati, sintetizzati tramite reazioni non enzimatiche innescate da metodi di cottura a calore secco, e si formano in modo endogeno in risposta all'iperglicemia e al consumo di fruttosio.

Dal punto di vista chimico:
Gli AGEs sono proteine ​​o lipidi che vengono glicati in modo esogeno ed endogeno in presenza di zuccheri riducenti, rispettivamente all'interno della matrice alimentare e nell'organismo. In particolare, la glicazione non enzimatica e l'ossidazione di proteine ​​e lipidi si verificano quando sono esposti a zuccheri aldosi. La prima reazione nella formazione degli AGEs porta a una base di Schiff, che si verifica come conseguenza della condensazione tra uno zucchero riducente e il gruppo amminico libero di proteine, lipidi e acidi nucleici. Segue il riarrangiamento delle basi di Schiff, che porta alla formazione di prodotti Amadori più stabili. La formazione irreversibile di AGEs si verifica quando gli zuccheri liberi si attaccano ai gruppi amminici liberi delle proteine, o attraverso l'ossidazione di proteine ​​come elastina, laminina, collagene, lipidi e acidi nucleici. Una certa glicazione è un processo biochimico inevitabile; tuttavia, quando vengono mantenuti livelli elevati di metilgliossale, lo sviluppo di AGEs può aumentare. L'AGE più studiato include N ^ε -carbossimetil-lisina e i derivati ​​altamente reattivi di metil-gliossale, argpirimidina, pentosidina e metilgliossal-lisina dimero e gliossale-lisina-dimero. Gli AGEs sono ligandi per un recettore principale, noto come recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE). Dopo essersi legati a RAGE, gli AGE attivano diverse vie infiammatorie, promuovendo specie ossidative reattive (ROS). Questa risposta infiammatoria sovraregola RAGE, stabilendo un ciclo di feedback positivo. A causa delle evidenze emergenti che implicano gli AGEs nello sviluppo e nella progressione di varie malattie legate all'invecchiamento associate alla salute del cervello (obesità, T2DM), c'è stato un focus sulle sequele neurologiche attribuite agli AGEs, in particolare disturbi neurologici e mentali. Numerosi di questi studi sono stati condotti di recente, ampliando il corpo di conoscenze relative all'impatto degli AGEs sui disturbi neurologici e mentali. 

 Sia in modelli umani che animali, alti livelli di AGEs accumulati contribuiscono al diabete mellito di tipo 2 (T2DM), all'obesità, alla sindrome metabolica, alla retinopatia, alla neuropatia diabetica, alla cardiomiopatia e alle malattie renali, nonché a una velocità di filtrazione glomerulare stimata ridotta. Una meta-analisi di studi prospettici ha anche dimostrato un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause e malattie cardiovascolari con AGEs circolanti più elevati. Gli AGEs sono più comunemente implicati nel T2DM, a causa dell'eccesso di zuccheri liberi che accelera la formazione di AGEs, in combinazione con gli AGE che inducono resistenza all'insulina. Il consumo cronico di AGEs nella dieta contribuisce anche alla rigidità arteriosa, che può portare a ipertensione e infiammazione sistemica, e può contribuire ad aumentare il rischio di malattie cardiovascolari nelle persone con DMT2. Inoltre, mentre gli AGE promuovono lo stress ossidativo e l'infiammazione cronica e compromettono la sensibilità all'insulina, l'iperglicemia stessa è anche un contributo chiave alla sintesi degli AGE.

Una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati hanno mostrato una riduzione dell'insulino-resistenza, dell'insulina a digiuno e del colesterolo lipoproteico totale e a bassa densità (LDL-C) nei gruppi di età con dieta bassa rispetto ai gruppi con età di età elevata nella dieta. 

Uno studio randomizzato controllato di 24 settimane (n = 62) ha riportato un miglioramento dei lipidi (colesterolo totale, C-LDL, apolipoproteina B) e una riduzione della proteina C-reattiva e dello spessore intima-media rispetto ai controlli, in un gruppo di persone con prediabete. 

Uno studio più piccolo di otto settimane (n = 40) in persone con sindrome metabolica (MetS) ha dimostrato che una dieta a basso contenuto energetico e a basso contenuto di AGEs ha migliorato l'adiposità centrale e i marcatori di insulino-resistenza e infiammazione mentre un intervento di due settimane in soggetti con indice di massa corporea ≥25 non ha mostrato alcun effetto. Nonostante i risultati nel complesso promettenti, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire una relazione di causa ed effetto tra gli AGEs consumati in modo esogeno e i loro effetti sulla salute.

Un numero crescente di prove implica gli AGEs in malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD) e in disturbi mentali come la depressione e la schizofrenia. I risultati di modelli animali dimostrano che gli AGEs possono accumularsi nel cervello insieme alla proteina tau e all'Aβ. La glicazione di queste proteine ​​può portare all'iperfosforilazione della tau e contribuire alla viscosità e all'aggregazione di Aβ, entrambi processi chiave nella patogenesi dell'AD. Inoltre, recenti indagini in vitro hanno dimostrato che gli AGEs inducono l'aggregazione e il cross-linking dell'α-sinucleina, una proteina del neurofilamento trovata nel PD.

La presenza e l'accumulo di AGEs possono contribuire alla morte e alla disfunzione delle cellule neuronali, a causa del loro ruolo nella generazione di citochine pro-infiammatorie. 

Recentemente, è stato dimostrato che gli AGEs nella dieta stimolano direttamente la risposta infiammatoria delle cellule immunitarie innate umane. L'attivazione di RAGE provoca l'attivazione gliale, così come la produzione di citochine e ROS all'interno del cervello. Lo stress ossidativo e l'infiammazione indotti dai mitocondri sono stati osservati in AD, PD e disturbi mentali come la depressione e la schizofrenia.

Quando gli AGEs si accumulano, la segnalazione e la produzione di RAGE attiva sottoregola le specifiche vie di disintossicazione dell'AGEs che coinvolgono il sistema ubiquitina-proteasoma e l'autofagia. Al contrario, quando la produzione di RAGE è bassa, il cervello può disintossicare gli AGEs come il metilgliossale, che ha forti proprietà glicanti. Tuttavia, nell'AD, specialmente nelle sue fasi successive e nell'AD ad esordio tardivo, la disintossicazione degli AGEs è compromessa, a causa delle ridotte concentrazioni di glutatione nel cervello. A causa della ridotta disintossicazione, gli AGEs aumentano la produzione di ROS e successivamente sovraregolano le proteine ​​precursori dell'amiloide, la produzione di Aβ e la morte delle cellule neuronali. 

Uno studio ha dimostrato prestazioni cognitive più scarse e un aumento delle proteine ​​precursori della tau fosforilata e dell'amiloide nei topi a cui è stato iniettato AGEs. L'effetto degli AGEs nella patogenesi dell'AD è stato ulteriormente confermato in studi sull'alimentazione animale, in cui i topi alimentati con una dieta ad alto AGEs avevano un apprendimento spaziale più scarso, AGEs circolanti più elevati e Aβ insolubile e stress ossidativo rispetto ai topi alimentati con una dieta a basso contenuto di AGEs.

L'accumulo intracellulare di AGEs provoca una disfunzione endoteliale, con la formazione di legami crociati nella parete arteriosa e nel collagene, portando ad un aumento della rigidità arteriosa. La disfunzione endoteliale e l'irrigidimento arterioso sono anche implicati nello sviluppo di sintomi depressivi e demenza vascolare, alterando la microcircolazione nel cervello e portando a iperintensità della sostanza bianca. 

In alternativa, gli AGEs possono svolgere un ruolo nei disturbi mentali indirettamente, influenzando una serie di condizioni che sono spesso in comorbidità con disturbi mentali e deterioramento cognitivo, come l'obesità, il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Gli AGEs sono anche correlati all'incidenza di malattie di diversi organi, come fegato, reni e cuore, attraverso una serie di meccanismi. Il T2DM è associato a un maggiore declino cognitivo legato all'età e ad un aumentato rischio di AD, demenza vascolare e depressione. È stato ipotizzato che gli AGEs possano essere un percorso comune che contribuisce alla patologia sia del DM2 che della demenza. Le persone con T2DM hanno un maggiore accumulo di AGEs nel cervello. Inoltre, le persone con comorbidità T2DM e AD hanno concentrazioni di AGEs più elevate, maggiore Aβ, RAGE, tau e attivazione microgliale rispetto a quelle con AD da solo. L'infiammazione sistemica e le infezioni acute possono anche portare alla produzione di AGEs nel cervello attraverso il legame AGE-RAGE periferico. 

Inoltre, la ricerca preliminare suggerisce che gli AGEs alimentari possono alterare la composizione del microbiota intestinale e aumentare la permeabilità della membrana del colon. In particolare, un intervento dietetico di due settimane di prodotti Amadori (precursori AGEs) è stato correlato negativamente con la crescita di bifidobatteri in adolescenti maschi sani. In circostanze di aumentata permeabilità delle cellule epiteliali intestinali, maggiori quantità di AGEs nella dieta possono essere in grado di traslocare nella circolazione sistemica, attivando le risposte immunitarie dell'ospite. Questi risultati suggeriscono che gli AGE possono svolgere un ruolo nella funzione neurologica attraverso l'asse intestino-cervello.

https://doi.org/10.3390/nu14122421